Columnコラム

近年、食生活の欧米化である高脂肪食摂取により大腸癌は増加の一途をたどっている。

内視鏡検査の普及により早期大腸癌の段階で発見されるケースが増え、またESDが標準治療され、さまざまなデバイスが増えることにより内視鏡切除による根治治療が可能となっている。

しかし、進行性大腸癌、特に遠隔転移を伴う難治性大腸癌の段階で発見された場合は、外科的手術適応外となり、抗がん剤治療など限定的となる。

そのため、遺伝子解析による大腸癌治療への応用が進められている。

多くの大腸癌で認められる Wnt シグナルの異常な活性化は、大腸癌の転移・再発といった悪性化や生存率の低下と相関関係にある。

そのため、Wnt シグナルの制御機構を標的とした阻害剤は有効な治療薬として期待されている。

Wnt シグナルが OFF の状態では、エフェクター分子であるβ-catenin が GSK3βによりリン酸化され、その後 E3リガーゼβ-Trcp を介してユビキチン化されることで分解され、細胞内で一定の量が保たれている。

一方、Wntシグナルが ON の場合は、β-catenin のリン酸化・ユビキチン化が抑制されることで安定化し、核内へと移行することで標的遺伝子の発現を活性化する。

大腸癌症例では、Wnt シグナルの構成分子に変異がみられ、Wnt シグナルが OFF の状態でもβ-catenin の分解が阻害され、結果として異常に活性化することが知られている。

今回、大腸癌症例において、Wnt シグナルに対する WNK の影響を調べるため、WNK の発現をノックダウンした際のβ-catenin の発現を調べた結果、β-catenin が分解促進されることが明らかになり、また、WNK と結合する新規E3 リガーゼである MAEA と RMND5A のβ-catenin 分解との関連を調べると、MAEA と RMND5A はWNKだけでなくβ-cateninとも結合し、さらにWNKのノックダウンによるβ-cateninの分解が、MAEA と RMND5A によるユビキチン化によって引き起こされることがわかった。

大腸癌症例で認められる活性化型のβ-catenin 変異体（通常のリン酸化、ユビキチン化による分解制御を逸脱したもの）も、WNK をノックダウンすることで分解されることも明らかになった。

これにより、WNK の発現をノックダウン、もしくは機能を阻害することが可能となれば、大腸癌における Wnt シグナルの異常な活性化を抑制することができ、抗腫瘍効果を発揮することが期待できる。

WNK 阻害剤を用いた大腸癌細胞を移植したマウスに投与し抗腫瘍効果を調べると、ある１種の WNK 阻害剤を投与したマウスでは、濃度依存的に大腸癌の大きさが縮小し、β-catenin の量が抑制されていることが明らかになった。

WNK が大腸癌における新たな抗癌剤の標的分子となるだけでなく、さまざまな癌腫においても有用な治療戦略になると期待される。

本研究成果は、国際科学誌Communications Biology にオンライン版で発表された。